Новые рекомендации европейской ассоциации по изучению печени (easl), по лечению гепатита С препаратами прямого противлвирусного действия

Основные характеристики препарата

Даклатасвир — международное непатентованное наименование лекарства, созданного фармацевтами компании Bristol-Myers Squibb Company. Входит в состав патентованного препарата Даклинза, выпускаемого североамериканским брендом с 2015 года.

Действующее вещество относится к терапевтической группе «противовирусные средства». Показаниями к приему являются те виды хронического гепатита, которые вызваны генотипами 1, 2, 3, 4. Разрешено применение Даклатасвира для лечения пациентов как без цирроза, так и с компенсированным циррозом печени.

Как работает Даклатасвир

Список противопоказаний

Даклатасвир не используется при повышенной чувствительности пациента к действующему веществу и вспомогательным компонентам препарата. При комбинировании средства с другими лекарствами необходимо учитывать гиперчувствительность к веществам в их составе.

Также противопоказаниями являются:

1. Дефицит фермента лактазы.
2. Непереносимость лактозы (молочного сахара).
3. Глюкозо-галактозная форма мальабсорбции.
4. Периоды беременность и грудного вскармливания.
5. Детский возраст до 18 лет.

Гепатит С – Софосбувир и Даклатасвир

Изучение действия Даклатасвира на беременных и кормящих грудью не проводились, но ученые исследовали влияние на животных. Применялись дозы, которые превышают рекомендованные в 5-16 раз. В этих случаях не выявлено отрицательного влияния на внутриутробное развитие плода.

При дальнейшем повышении концентрации обнаружено негативное действие лекарства на материнский организм и плод. Женщинам, которым назначено противовирусное лечение, следует использовать эффективные способы контрацепции. Противозачаточные необходимо принимать во время лечения и в течение 1 месяца после завершения терапии. Также еще не изучено влияние препарата на детей.

Химический состав, способ приема и дозировки

Лекарства, содержащие противовирусное средство даклатасвир гидрохлорид, выпускаются под несколькими торговыми наименованиями. Это порошок белого или желтоватого цвета, легко растворимый в воде. Кроме основного вещества, в составе присутствуют вспомогательные компоненты: лактоза, целлюлоза и другие.

Оригинальный препарат Даклинза и дженерики, содержащие даклатасвир, выпускаются в форме таблеток для приема внутрь. Каждая из них имеет пленочное покрытие. Есть два варианта содержания действующего вещества: 30 и 60 мг. В одной блистерной упаковке препарата Даклинза 14 таблеток.

Средство Даклатасвир комбинируют с препаратами Софосбувир, Рибавирин и Пегасис (пегинтерферон-альфа). Таблетки принимают во время еды или после приема пищи. Продолжительность лечения: 12, 24, 48 недель.

Суточная доза для взрослых — 60 мг действующего вещества Даклатасвир. Лечащий врач может назначить другие дозировки в зависимости от выбранной схемы терапии (30, 60 или 90 мг препарата в сутки). При необходимости доктор снижает или повышает дозу.

В большинстве случаев используется комбинация Даклатасвир 60 мг + Софосбувир 400 мг/день для лечения HCV 1, 2, 3, 4. Пациентам без цирроза печени достаточно употреблять по одной таблетке каждого препарата в течение 12 недель. При совместном применении с лекарствами от ВИЧ-инфекции доза Даклатасвира уменьшается до 30 мг в день.

Механизм действия

Средства, применяемые для лечения гепатита С, в основном препятствуют размножению возбудителя заболевания. Даклатасвир блокирует функции неструктурного белка 5А, которому принадлежит ключевая роль в самовоспроизведении вирусной РНК. Механизм воздействия на репликацию сложен, не до конца изучен.

Действие Даклатасвира

Создание новых поколений вирусов становится возможным благодаря тому, что они используют структуры клеток для копирования своей генетической информации. Даклатасвир блокирует репликацию РНК и сборку новых вирионов гепатита С — два важнейших процесса в жизненном цикла внутриклеточного паразита.

Даклатасвир наиболее эффективно парализует работу белка 5A в комбинации с другими противовирусными средствами. Монотерапия препаратом не используется. Главная причина — огромное количество мутаций у вирусов HCV, которые быстро приводят к появлению резистентных штаммов (устойчивых к лечению).

Лечение рецидива HCV и повторное лечение гепатита у пациентов, получавших ингибиторы NS3/4A и/или NS5A

Значительно более трудной клинической задачей по сравнению с предыдущей представляется лечение рецидива гепатита С у пациентов, не достигших УВО после различных комбинированных безинтерфероновых режимов, в состав которых входили те или иные ингибиторы протеазы NS3/4A 1-го и 2-го поколений и/или ингибиторы NS5A 1-го поколения, такие как:

• ингибиторы сериновой протеазы NS3/4A – Telaprevir (препарат 1-го поколения «Инсиво»), Boceprevir (препарат 1-го поколения «Виктрелис»), Simeprevir (препарат 2-го поколения «Олисио»), Asunaprevir (препарат 2-го поколения «Сунвепра»), Paritaprevir (препарат 2-го поколения, входит в состав 3D-режима «Викейра Пак»);
• ингибиторы репликазы NS5A – Ledipasvir (препарат 1-го поколения, входит в состав 2D-режима «Харвони»), Daclatasvir (препарат 1-го поколения, входит в состав 2D-режимов «Даклинза» + «Сунвепра» и «Даклинза» + «Совальди»), Ombitasvir (препарат 1-го поколения, входит в состав 3D-режима «Викейра Пак»).

Несколько групп исследователей высказали предположение, что эффективность повторного лечения гепатита (рецидива HCV) у «пациентов-неудачников» может быть повышена при правильном подборе безинтерфероновых ингибиторов с учетом результатов определения мутаций лекарственной устойчивости, которые могут снижать восприимчивость вируса HCV к соответствующему классу ингибиторов. Наиболее неблагоприятные мутации были выявлены у больных, которые получали безинтерфероновые режимы, но не достигли УВО. Однако до сих пор в клинической гепатологии так и не выработаны какие-либо определенные рекомендации по конкретным режимам перелечивания в зависимости от выявленных мутаций. Поэтому выбор наиболее оптимальной схемы повторного лечения пациентов с рецидивом HCV после безинтерфероновой терапии должен быть основан в первую очередь на установлении и анализе причин рецидива гепатита (см. выше), информации о применявшихся ингибиторах и клиническом опыте врача-гепатолога.

На сегодняшний день известны результаты первых двух многоцентровых клинических испытаний III фазы (POLARIS-I и POLARIS-IV), показавших безопасность и эффективность принципиально новой 12-ти недельной комбинации трех ингибиторов sofosbuvir (ингибитор NS5B 1-го поколения) + velpatasvir (ингибитор NS5A 2-го поколения) + voxilaprevir (ингибитор NS3/4A 3-го поколения) у пациентов, которые не достигли УВО после различных безинтерфероновых режимов, включавших те или иные ингибиторы протеазы NS3/4A 1-го и 2-го поколений и/или ингибиторы NS5A 1-го поколения.

В исследование POLARIS-I было включено 263 пациента с рецидивом HCV, в том числе 143 пациента с циррозом печени. С целью перелечивания эти пациенты в течение 12-ти недель получали тройную комбинацию sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Итоговый показатель УВО составил 96% (253 из 263). В исследовании был зарегистрирован всего лишь один случай вирусологического прорыва во время курса перелечивания и 9 случаев повторного рецидива виремии HCV после его окончания. Показатель УВО у пациентов без цирроза печени составил 99% и был показательно выше, чем у пациентов с циррозом печени (93%).

Побочные эффекты

Дженерик Даклинза имеет ряд отрицательных эффектов:

• вялость и головокружения;
• головные боли напряжения, мигрени;
• сниженный аппетит;
• нарушение сна;
• дерматиты;
• диарея;
• боль в животе;
• анемия;
• повышенная раздражительность.

Устранять побочные эффекты можно с помощью симптоматической терапии.

Как заказать препарат?

На данный момент продается не только первый оригинальный препарат, запатентованный под названием Даклинза, но и несколько его аналогов: Даклавир, Ауреп, Содак, Natdac (Natco).

Русский аналог находится на стадии разработки.

Приобрести любой дженерик из вышеперечисленных на данный момент довольно сложно. Наименее доступный для большинства людей способ – это покупка Даклатасвира в стране-производителе. Конечно, такая сделка будет выгоднее в плане стоимости товара, однако, не все пациенты могут себе позволить заграничную поездку.

В России на данный момент работает всего несколько аптек, в которых можно приобрести препарат, и не всегда он есть в наличии. Самым простым способом будет покупка Даклатасвира через официального дилера по интернету. Большинство из них отправляет товар только после внесения предоплаты, однако, в некоторых магазинах можно оплатить покупку при получении посылки. Тут сразу же встает вопрос о том, как отличить подделку.

Стоимость препарата на данный момент очень высокая, очень сильно варьирует в разных магазинах. Во многом цена на препарат Даклатасвир (или его аналог Natdac Natco) определяется курсом доллара.

Противопоказания

— препарат не должен применятся в виде монотерапии;— гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;— в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как:- противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);- антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентим);- системные ГКС (дексаметазон);- растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)).— одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих асунапревир;— при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин);— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;— беременность и период лактации;— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, а также у пациентов после трансплантации печени.

Передозировка

Симптомов передозировки не описано.В клинических исследованиях фазы I при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

Софосбувир и Даклатасвир (sofosbuvir daclatasvir)

Лечение Софосбувиром и Даклатасвиром

Новые препараты дженерики, разработанные американскими медиками-исследователями. Официальные тестирования Софосбувира и Даклатасвира проводились в 2013 и 2014 гг. Оба лекарственных средства показали быстрое и прямое воздействие непосредственно на вирус, что сделало возможным лечение гепатита С любых форм и генотипов с минимальными побочными эффектами.

Лечение гепатита с использованием Интерферона и Рибавирина давало значимые результаты только в 70 процентах случаев у пациентов, инфицированных вторым и третьим генотипом гепатита С. Эффективность воздействия комбинации препаратов на первый и четвертый генотипы вируса отмечалась лишь у 45% пациентов.

При этом больные жаловались на такие побочные эффекты, как мышечные и суставные боли, головные боли, насморк и заложенность носа, повышение температуры тела, общее недомогание, как при гриппе. У 30% отмечались психические расстройства: галлюцинации слуховые и визуальные, депрессии, перепады настроения. Софосбувир и Даклатасвир переносятся намного лучше, без большинства побочных явлений даже при длительном приеме в больших дозировках.

Состав и принцип действия препарата

Препарат Даклинза

Даклатасвир является новейшей разработкой команды ученых из компании Bristol-Myers Squibb. Другое название препарата – Даклинза. Помимо основного действующего вещества, в состав лекарственного средства входят вспомогательные компоненты:

• магния стеарат;
• натрия кросскармелоза;
• кремния диоксид;
• целлюлоза.

Для того чтобы понять принцип работы препарата, рассмотрим основы физиологии вируса гепатита. В составе его генома имеется особый участок – кодирующий ген, в котором заложена информация о белке NS5A. Когда вирус попадает в клетку, он начинает активно синтезировать этот белок. Данное вещество не является структурным компонентом. Его основная функция – обеспечение устойчивости к естественным противовирусным агентам человека, интерферонам.

При наличии NS5A в клетке организм больного не сможет бороться с инфекцией, и вирус будет активно размножаться. Даклатасвир – это вещество, которое сдерживает выработку «белка-защитника». Таким образом, вирусные частицы становятся чувствительными к воздействию интерферонов человека. Кроме того, препарат сдерживает дальнейшее размножение микроорганизмов, тем самым предотвращая заражение новых клеток. Данные эффекты объясняют высокую эффективность Даклатасвира в терапии гепатита.

Рекомендации по приему

Для препарата Даклатасвир важна инструкция по применению. Рассмотрим, как правильно принимать лекарство:

1. Таблетки принимают внутрь, запивая малым количеством воды. Измельчать лекарство не нужно.
2. Суточная доза препарата, назначенная врачом, принимается один раз в сутки. Нет необходимости пить таблетки несколько раз в течение дня.
3. Промежутки между приемами препарата должны быть одинаковыми, чтобы лекарственное вещество постоянно поступало в организм больного.
4. Запрещается принимать Софобусвир и Даклатасвир натощак. Схема лечения предлагает делать это после или во время еды.
5. Нельзя принимать больше максимальной дозы для ежедневного приема препарата, так как при этом возможна передозировка препарата, чреватая неприятными последствиями.
6. Снижать дозировку можно только при назначении врача.

Новые лекарства

Начиная с 2013 года в Америке и Европе начались клинические испытания новых лекарственных средств, относящихся к ингибиторам протеаз клеток вируса гепатита С. Эти препараты называются «Софосбувир» и «Симепревир». Хотя скандалы вокруг новейших лекарств от гепатита С не утихают по сей день.

«Софосбувир» и «Симепревир»

Специалисты выделяют следующие преимущества данных лекарственных средств:

• Отсутствие существенных побочных эффектов.
• Хорошая переносимость пациентами.
• Высокоэффективное уничтожение вируса гепатита С.
• Курс лечения всего 3 месяца.
• Эффективны даже при монотерапии.
• Выпускаются в форме таблеток.

К недостаткам препаратов относят следующее:

1. Препараты не имеют лицензии для продажи на территории нашей страны.
2. Дорогостоящий курс лечения.

Гепатопротекторы

При гепатите С в хронической форме довольно часто назначаются гепатопротекторы. Это делается для того, чтобы приостановить процесс разрушения клеток печени и поддержать организм пациента в удовлетворительном состоянии.

Выбирается гепатопротектор в зависимости от формы заболевания. Вот некоторые из них:

• Препараты, содержащие урсодезоксихолевую кислоту. К данным лекарственным средствам относятся «Урсолак», «Урсодиол», «Урсофальк», «Урсодекс», «Урсосан» и т. д. Дозировка препарата зависит от веса больного. Минимальный допустимый вес для использования препарата – 45 килограмм. Суточная дозировка составляет от 2 до 5 капсул. Принимать их необходимо непосредственно перед сном. Это необходимо для того, чтобы действие препарата не прерывалось физической активностью или приемами пищи.
• Тиоктовая кислота. Еще ее называют липоевой. Это антиоксидант, аналогичный витамину группы В по действию и структуре. Данная кислота благотворно воздействует на печень. Препараты, в которые входит тиоктовая кислота, включают «Берлитион», «Диалипон», «Тиогамму», «Эспа-Липон», «Тио-Липон» и «Альфа-Липон».
• Силимарин представляет собой вещество, которое содержится в клетках растения расторопши пятнистой. Она способна регенерировать строение и функции печени. Препараты на основе силимарина не назначаются детям младше пяти лет. Вещество находится в составе «Гепарсила», «Силибора», «Легалона», «Карсила» и «Силимарин Сандоза». Дозировка должна назначаться лечащим врачом с учетом возраста, веса и состояния пациента.
• Соевые фосфолипиды были разработаны относительно недавно. Они способны заменять собой разрушенные клетки печени. Фосфолипиды выпускаются в форме желатиновых капсул, а также растворов для введения внутривенно. Препаратами на основе данного действующего вещества являются «Гепафорте» и «Эссенциале». Продолжительность курса лечения составляет до трех месяцев.
• Артишок является растительным средством для восстановления печени. Это растение из семейства астровых, довольно стойкое к засухе и жаре. Оно похоже на шишку за счет своей чешуйчатой структуры. На основе экстракта артишока выпускаются такие препараты как «Артибель», «Хофитол», «Артихол», «Цинарикс», «Гепабель», «Артишок Сандоз», «Биликур» и «Гепар-Пос».
• «Метионин». Это препарат, в состав которого помимо одноименного действующего вещества также входят фолиевая, аскорбиновая и оксиантраниловая кислоты, токофенола ацетат и т. д.

«Софосбувир» и «Даклатасвир»

Зафиксирована высокая эффективность использования совместного препаратов «Софосбувира» и «Даклатасвира» в борьбе с гепатитом. Благодаря данной комбинации лекарств можно в скором времени вылечить болезнь, поскольку оказывается блокирующее воздействие на процесс размножения вирусов.

• «Софосбувир» подавляюще воздействует на болезнетворных возбудителей. Большинством специалистов медицинской сферы рекомендуется применение этого лекарственного препарата в составе комплексной терапии. Наиболее действенная комбинация лекарства именно с «Даклатасвиром».
• «Даклатасвир» является медикаментом нового поколения. В его составе имеется дигидрохлорид, который способствует быстрому и очень эффективному уничтожению вирусов, вызывающих гепатит.

Проведенными клиническими исследованиями доказана эффективность лечения «Даклатасвиром» у 90 % пациентов. В отличие от иных лекарств, которые применяются для борьбы с гепатитом, эти средства обладают минимальным числом ограничений, поэтому могут быть использованы даже для лечения больных с циррозом печени.

Противопоказания

Дженерик Даклатасвир является довольно токсичным препаратом, поэтому его нельзя применять в возрасте младше 18 лет, при беременности и во время лактации, при наличии непереносимости лактозы.

Относительным противопоказанием является цирроз печени. В некоторых случаях (на ранних стадиях, при неосложненном течении) допускается прием препарата в малых дозах.

Некоторые препараты способны снизить эффект от приема Даклинза, поэтому на год рекомендуется ограничить их прием. К ним относятся: Фенобарбитал, препараты зверобоя, Карбамазепин, Рифабутин, Рифампицин, Оскарбазепин.

Как правильно принимать

На его решение оказывают воздействие такие факторы, как:

• диагноз;
• степень тяжести;
• общее состояние;
• наличие (отсутствие) осложнений;
• индивидуальные особенности пациента;
• уже имеющиеся хронические патологии.

Таблетки нельзя делить на части или разжевывать. Это существенно снизит эффективность медикамента. Лекарство рекомендуется принимать во время еды.

Резко снижать дозы противовирусных препаратов при лечении гепатита С не следует. Изменение терапевтической схемы может спровоцировать появление побочных эффектов. Правила уменьшения суточной нормы медикаментозных средств прописаны в инструкциях по применению. При лечении гепатита С чаще всего используют комбинацию из Даклатасвира и Софосбувира. Данная схема считается универсальной. Это доказано результатами клинических исследований и отзывами благодарных пациентов.

Хорошее действие проявляется уже через 2–3 недели после начала инновационной терапии. Таблетки Софосбувира, Даклатасвира и Велпатасвира необходимо принимать каждый день в одно и то же время, запивая большим количеством воды. Благодаря жидкости медикамент всасывается гораздо быстрее. В большинстве случаев лечение длится на протяжении 3–6 месяцев.

Если состояние больного стабилизируется в первые 12 недель, лечение могут прекратить досрочно. Во время лечения пациент, ведущий активную половую жизнь, не должен забывать про средства контрацепции. Медикаментозную терапию необходимо совмещать с диетой. Корректировка режима питания – обязательное условие лечения при гепатите С.

Обзор исследования

Подробное описание

Это интервенционное одноцентровое клиническое исследование фазы II/III с одной группой для оценки фармакокинетической эффективности, безопасности и переносимости даклатасвира плюс софосбувир у ранее не получавших лечения подростков без цирроза печени с хронической инфекцией HCV GT-4.

Независимая оценка даклатасвира/софосбувира будет сосредоточена на эффективности, безопасности и фармакокинетике, подтвердив благоприятный фармакологический профиль.

Все зарегистрированные пациенты будут получать даклатасвир в дозе 60 мг перорально один раз в день плюс софосбувир в дозе 400 мг перорально один раз в день в течение 12 недель.

Пациенты будут тщательно наблюдаться на предмет прогрессирования заболевания и любой гиперчувствительности или побочных реакций, связанных с терапией.
Лабораторные показатели, подлежащие мониторингу на исходном уровне: креатинин сыворотки, билирубин, АСТ, АЛТ, вирусная нагрузка ВГС (ВН).

Будут включены пятьдесят пациентов; первые двадцать пациентов будут кандидатами для фармакокинетической оценки.

Все пациенты (50) будут кандидатами на оценку безопасности и эффективности после проверки результатов ФК «фаза II».

Пациентов будут набирать в больницах Университета Айн-Шамс в Египте.

Исследование будет проведено после одобрения соответствующего исследовательского этического комитета и получения информированного согласия родителей/опекунов и согласия пациентов.

Пациентам будет предложено прийти на 2 скрининговых визита: в первый день терапии, еженедельно в течение первых четырех недель, в конце 8-й и 12-й недель. недели после окончания терапии для оценки устойчивого вирусологического ответа (УВО).

Общее количество посещений составляет 9. Продолжительность наблюдения составит 24 недели с начала лечения в дополнение к периоду скрининга (2-4 недели).