Гепатит от лекарств: признаки, методы лечения и способы предотвращения

Диагностика

Проявления лекарственного гепатита довольно яркие и на фоне приема гепатотоксических лекарств позволяют опытному клиницисту поставить предварительный диагноз. Дополнительные методы обследования рекомендуется провести для подтверждения диагноза, а также с целью дифференциальной диагностики с другими видами гепатитов.

При осмотре пациента выявляется следующее:

• кожа, склера и видимые слизистые оболочки могут быть желтушными, но это не постоянный признак;
• на коже видны следы расчесывания;
• язык обложен желтоватым налетом. Если у пациента развилась цитолитическая форма лекарственного гепатита, налет будет белым;
• при прогрессировании патологии визуально отмечается похудание пациента (подтверждается взвешиванием);
• у похудевших пациентов и людей с астеническим типом телосложения при запущенных формах медикаментозного гепатита печень будет выпирать в правом подреберье.

При пальпации живота (прощупывании) отмечаются такие данные:

• наблюдается не только болезненность в правом подреберье при глубокой пальпации, но и чувствительность кожи передней брюшной стенки в проекции печени при поверхностном прощупывании;
• отмечается увеличение печени, при прогрессировании заболевания ее край выходит из-под реберной дуги справа, он неэластичный, поверхность печени плотная, в большинстве случаев однородная.

При перкуссии живота (простукивании):

• подтверждается выхождение края печени из-под реберной дуги;
• если обследование проводится в тот момент, когда больного мучает запор, над конечным отделом левой ободочной кишки – притупление звука из-за скопления каловых масс.

Аускультация живота (прослушивание фонендоскопом) информативна:

• при поносе – отмечается усиление кишечных шумов, в животе «бурчит»;
• при запоре – ослабление перистальтики.

В случае развития желтухи также отмечаются:

• светлый оттенок кала – из-за нарушения выведения желчи в 12-перстную кишку и ее желчных пигментов, в норме окрашивающих кал в характерный коричневый цвет;
• потемнение мочи (из-за характерного оттенка симптом называется «моча цвета пива») – наблюдается из-за усиленного поступления желчных пигментов в кровь, а затем при ее фильтрации почками – в мочу.

Данные инструментальных методов диагностики при лекарственном гепатите не являются специфическими, но их привлекают для получения более полной диагностической картины. Применяют такие методы, как:

• обзорная рентгеноскопия и -графия – позволяет выявить увеличение печени и заподозрить гепатит. Метод малоинформативен при тех лекарственных гепатитах, которые не сопровождаются увеличением печени или сопровождаются им только при прогрессировании болезни или при ее осложнениях;
• ультразвуковое исследование органов печени (УЗИ) – с его помощью можно увидеть увеличение печени и диффузные изменения в ней, но нельзя судить про причины таких изменений;
• компьютерная томография (КТ) – благодаря компьютерным срезам метод позволяет уточнить, являются ли изменения в печени локальными (в определенном месте) или диффузными (по всему органу), но так же не позволяет судить об их причине;
• магниторезонансная томография (МРТ) – ее возможности те же, что и у компьютерной томографии.

Более высокую значимость в диагностике лекарственного гепатита представляют лабораторные методы диагностики:

• биохимические пробы печени – при лекарственном гепатите фиксируют повышение активности трансаминаз (АсАТ и АлАТ), щелочной фосфатазы, увеличение количества билирубина, а также некоторых фракций глобулинов;
• общий анализ крови – так как лекарственный гепатит имеет невоспалительное происхождение, то реактивное увеличение лейкоцитов будет незначительным;
• коагулограмма – изменяется время свертываемости крови;
• общий анализ мочи – в ней фиксируется повышенная концентрация желчных пигментов, а также эритроцитов и белка;
• копрограмма – при исследовании кала определяют отсутствие желчных пигментов.

Обратите внимание

В ряде случаев лекарственный гепатит можно диагностировать только с помощью лабораторных методов исследования.

Клинические признаки токсического гепатита

Признаки острой формы заболевания

Симптомы токсического гепатита весьма вариативны и в большинстве случаев зависят от степени отравления и от того, какое именно ядовитое вещество спровоцировало развитие патологического процесса.

Однако существуют и характерные признаки, являющиеся общими для всех видов токсических гепатитов:

• быстрая утомляемость;
• потеря аппетита;
• горечь во рту;
• отрыжка;
• вздутие;
• боли в правом подреберье;
• пожелтение склер, кожных покровов и слизистых оболочек;
• повышение температуры тела до 37–38 °C.

У многих пациентов с токсическим гепатитом на коже появляется сыпь, сопровождающаяся различным по интенсивности зудом, моча приобретает цвет темного пива, кал становится светлым, глиняной консистенции. Нередко поражение печени сопровождается увеличением размеров органа, появлением мелких кровоизлияний на коже, кровоточивостью десен и носовыми кровотечениями (следствие разрушающего действия токсических веществ на стенки сосудов). В отдельных случаях наблюдается заторможенность или чрезмерная возбужденность, тремор рук, нарушение ориентации в пространстве.

Признаки хронической формы заболевания

При переходе заболевания в хроническую форму симптомы токсического поражения печени становятся менее выраженными. Обычно больные жалуются на следующие проявления:

• периодические боли в правом подреберье, усиливающиеся после приема пищи;
• горечь во рту;
• снижение работоспособности;
• быструю утомляемость;
• метеоризм;
• тошноту;
• эпизодические приступы рвоты;
• нарушения стула;
• гепатоспленомегалию (выраженное увеличение печени и селезенки).

В период ремиссии симптомы могут утихать, а во время обострения проявляются вновь.

Прогноз и профилактика лекарственного гепатита

Прогноз при лекарственном гепатите зависит от тяжести общего состояния пациента, степени нарушения функции печени, сопутствующих патологий.

Для профилактики лекарственного гепатита необходимо:

• избегать полипрагмазии;
• учитывать индивидуальные факторы риска;
• при назначении потенциально гепатотоксичных препаратов (статины, противотуберкулезные средства, оральные контрацептивы) на длительный срок раз в 6 месяцев контролировать уровень АСТ, АЛТ и отменять средство при превышении нормы в 3 и более раз;
• немедленно отменять лекарство в случае появления кожного зуда, сыпи, беспричинного повышения температуры;
• при необходимости длительного применения потенциально гепатотоксичных препаратов принимать гепатопротекторы (УДХК) курсами раз в полгода;
• избегать алкоголя на фоне приема потенциально гепатотоксичных лекарств.

К. Л. Райхельсон, Л. К. Пальгова, Э. А. Кондрашина и соавт. Лекарственные поражения печени. Клинические рекомендации для врачей. Санкт-Петербургское общество гастроэнтерологов, гепатологов и диетологов. 2017 г.

Ю.О. Юрина. Лекарственные поражения печени.

Е.В. Краевский. Токсические гепатиты.

L. Rapaport. Herbal and Dietary Supplements Tied to Liver Damage. Medscape, 2016.

Симптомы лекарственного гепатита

Медикаментозный гепатит способен проходить в двух формах:

• острой – такая форма развивается внезапно, на фоне клинического благополучия, признаки токсического поражения печени нарастают в течении короткого времени и так же быстро способны привести к развитию осложнений;
• хронической – сначала метаболиты (производные) лекарственных средств накапливаются в организме (особенно те, у которых длинный период полураспада), затем начинают действовать деструктивно на клетки печени.

Со своей стороны, среди острых лекарственных гепатитов выделены:

• холестатические – из-за деструктивного процесса в мелких желчных протоках печени развивается застой желчи со всеми вытекающими;
• цитолитические – проходят с омертвением и распадом гепатоцитов, а также с жировой формой гепатоза (невоспалительного заболевания, характеризующегося замещением нормальной паренхимы печени жировой тканью);
• смешанные – одинаково страдают желчные протоки и печеночные клетки.

В ряде случаев без знания анамнеза (истории) болезни лекарственный гепатит заподозрить тяжело, так как он проходит с типичной симптоматикой других гепатитов.

Клиническая картина лекарственного довольно яркая – симптомы разнообразные по своему проявлению. Самые показательные проявления лекарственного гепатита это:

• боли в животе;
• потеря аппетита;
• тошнота с присоединяющейся рвотой;
• отрыжка с привкусом желчи;
• кожный зуд (иногда нестерпимый, сопровождающийся интенсивным расчесыванием кожи пациента);
• понос, сменяющийся запором.

Характеристики болей:

• локализуются в правом подреберье. Одной или нескольких точек болезненности не наблюдается – со слов пациента, «болит вся печень»;
• иррадиация не характерна;
• по характеру – довольно разнообразны: ноющие, сжимающие, давящие (в последнем случае пациент характеризует ощущение «Словно камень в боку лежит»). Иногда может возникать даже не болезненность, а выраженное неопределенное чувство дискомфорта в правом подреберье;
• по силе развития – в начале заболевания достаточно умеренные, далее нарастающие, но терпимые. Сильный болевой синдром возникает вследствие развития усложнений;
• по длительности болевого приступа – в начале заболевания проявляются в виде спорадических приступов неинтенсивных болей. Далее промежутки между болями уменьшаются, и больной жалуется на практически постоянную боль в правом подреберье, то стихающую, то усиливающуюся.

При дальнейшем развитии лекарственного гепатита начинают проявляться общие неспецифические нарушения со стороны организма:

• прогрессирующая (хоть и не быстро) потеря веса;
• нарастающий упадок сил;
• непонятная утомляемость, несоизмеримая с выполненными нагрузками;
• снижение работоспособности – как умственной, так и физической.

Обратите внимание

Нередко четыре последних симптома низвергают продвинутых и немного разбирающихся в медицине пациентов в панику, так как напоминают общие изменения, наблюдающиеся при поражении того или иного органа злокачественной опухолью.

Общие изменения объясняются тем, что пораженная токсинами печень не способна в полной мере выполнять свою дезинтоксикационную роль, и «недообработанные» метаболиты, попадая с током крови в головной мозг, угнетают функции его центров.

В ряде случаев описанным изменениям (в частности, местным) предшествует так называемый продромальный период с астенизацией (исхуданием и дальнейшим истощением пациентов) и аллергическими проявлениями. Такие признаки должны насторожить клиницистов, если на фоне обычной реактивности у пациента появляются внезапные аллергические реакции – причину следует искать в первичных нарушениях не со стороны иммунной системы, а со стороны печени.

Классификация лекарственных поражений печени

Острый лекарственный гепатит.

Возникает при применении противотуберкулезных препаратов, аминогликозидов,  антигипертензивных средств, противогрибковых, антиандрогенных препаратов; такрина, пемолина, клозепама; препаратовникотиновой кислоты. В печени пациентов можно обнаружить некрозы, воспалительную инфильтрацию. Развивается примерно через 5-8 дней от начала приема лекарственного препарата.

Хронический лекарственный гепатит.

Возникает при применении изониазида,  фибратов (клофибрат), миноциклина, нитрофуранов. В печени пациентов можно обнаружить ацинарное и перипортальное поражение; инфильтраты плазматических клеток, фиброз. Клинически протекает по типу аутоиммунного гепатита. 

Поражение печени по типу реакции гиперчувствительности.

Возникает при применении сульфаниламидов,  нестероидных противовоспалительных средств , антитиреоидных препаратов ; препаратов хинина, противосудорожных средств. Развивается через 2-4 недели от начала приема лекарственного препарата. У больных наблюдаются симптомы острого гепатита с выраженной желтухой; артриты, васкулиты, эозинофилия и гемолиз. В печени пациентов можно обнаружить «пестрые» некрозы, вовлечение в процесс желчных канальцев, эозинофильную инфильтрацию печеночной паренхимы; возможно формирование гранулем.

Лекарственный канальцевый холестаз.

Возникает при применении пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены и гестагены, андрогенных и анаболических стероидов. Пациентов беспокоит кожный зуд (при незначительном повышении содержания билирубина). Можно выявить транзиторное увеличение показателей печеночных аминотрансфераз. В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в основном в III зоне).

Паренхиматозно-канальцевый холестаз.

Возникает при применении хлорпромазина, сульфаниламидов , полусинтетических и синтетических пенициллинов, макролидов, блокаторов гистаминовых рецепторов, пероральных сахароснижающих препаратов – производных сульфанилмочевины. У пациентов холестатический синдром может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет после отмены препарата. В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в I и III зонах); инфильтраты эозинофилов, возможное образование гранулем.

Внутрипротоковый холестаз.

Возникает при применении беноксипрофена. У пациентов отмечается выраженная желтуха, может развиваться острая почечная недостаточность. В печени протоки и канальцы заполнены сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях.

Лекарственно-индуцированный билиарный сладж.

Возникает при применении цефалоспоринов. Этот тип поражения печени может протекать бессимптомно. В некоторых случаях пациентов беспокоят приступы желчной колики. В печени обнаруживаются агломераты кристаллов холестерина, муцина, билирубината кальция и других пигментных кристаллов. Эти изменения – результат нарушения физико-химических свойств желчи.

Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит.

Возникает при введении химиотерапевтических средств в печеночную артерию. У пациентов возникает стойкий холестаз.

Лекарственно-индуцированные опухоли печени.

Возникает при применении гормональных препаратов ( эстрогены , андрогены,гестагены ) и их антагонистов. Вариантами этого типа поражения печени являются: фокальная нодулярная гиперплазия, аденома, гепатоцеллюлярная карцинома.

Лечение и профилактика

Лекарственный гепатит предусматривает комплексное лечение, направленное на нормализацию функции печени. Ввиду отсутствия проводимых исследований, которые позволили бы определить эффективность назначаемых препаратов, лечащий врач разрабатывает индивидуальную схему лечения лекарственного гепатита в каждом случае, исходя из имеющейся нормативной базы и личного опыта.

1. Отмена лекарственного средства в абсолютном большинстве случаев позволяет предотвратить поражение печени и улучшить клинические результаты анализов. Ситуация ухудшается, если препарат отменить невозможно при лечении системного заболевания. В этом случае альтернативой выступает замена лекарства на менее токсичное.
2. Лекарственный гепатит предусматривает детоксикационную терапию: пероральный прием или внутривенное введение инфузионных растворов (Альбумина, Гемодеза, Реамберина, Глюкозы, Рингера, Реомакродекса).
3. Не менее важную роль играют лекарственные средства с цитопротективным и иммуномодулирующим действием. Урсодезоксихолевую кислоту назначают при холестазе, чтобы уменьшить проявления жировой инфильтрации печени.
4. Глюкокортикостероидные препараты наиболее эффективно устраняют аллергические высыпания, часто наблюдаемые при лекарственном гепатите. Однако их применение не должно быть продолжительным, и  осуществляться под присмотром лечащего врача.
5. Предотвратить пагубное влияние на печень свободных радикалов можно с помощью аминокислот (глутатиона, цистеина).
6. Восстановить мембраны гепатоцитов возможно, принимая эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале, Глутаргин, Аргинин), которые способствуют нормальному метаболизму, предотвращают повышенную проницаемость клеточной оболочки. Стабилизируя химические свойства печени, эти препараты уменьшают энергетические затраты, жировой инфильтрат гепатоцитов, регулируют обмен белков.
7. Пациентам, которые принимают противотуберкулезные препараты, назначают Пирацетам и Рибоксин, которые препятствуют гипоксии и сокращают воздействие высокотоксичных средств. Эти препараты можно использовать и с профилактической целью, чтобы предотвратить возможные осложнения, провоцируемые приемом противотуберкулезных средств (Рифампицином, Изониазидом и другими).
8. Диета при лекарственном гепатите назначается для уменьшения нагрузки на поврежденную печень, поджелудочную железу. Легкое сбалансированное питание, лишенное жиров животного происхождения, копченостей, солений, консервантов, жареных блюд, сладостей, крепкого чая, кофе, фастфуда, способствует быстрой нормализации функционирования органов пищеварения.
9. При беременности лекарственный гепатит может иметь более выраженные симптомы. И лечение заболевания в этом случае требует от врача ответственности, компетентного подхода, основанного на серьезной доказательной базе и опыте наблюдений за течением болезни у беременных женщин. При лечении лекарственного гепатита во время беременности придерживаются минимального назначения лекарств, используя в основном сорбенты, урсодезоксихолевую кислоту, глюкокортикостероиды в зависимости от происходящих цитолитических процессов.

Меры профилактики

Лекарственный, как и любой другой, гепатит требует соблюдения охранного режима не только в острой фазе, но и в период ремиссии:

• рациональное использование лекарственных препаратов;
• полноценный отдых;
• сокращение физической активности и нагрузок;
• сбалансированное питание (диета № 5);
• отсутствие вредных привычек (употребления алкоголя, табакокурения);
• системные заболевания следует лечить только под руководством врача;
• при появлении первых симптомов лекарственного гепатита необходима срочная квалифицированная помощь эндокринолога, аллерголога или терапевта;
• регулярные консультации профильных специалистов предотвращают нежелательные последствия приема высокотоксических средств, развития тяжелых заболеваний (рака, цирроза печени).

Механизм развития патологии

Лекарственные препараты перерабатываются в печени. Орган помогает расщепить препарат до водорастворимых молекул, которые в дальнейшем оказывают лечебное действие.

Этапы метаболизма препаратов:

• связь лекарства с белками плазмы;
• перенос вещества по кровеносному руслу в печень;
• поступление химического соединения в печеночные клетки;
• выведение с мочой и желчью.

Внутри клеток печени лекарственное вещество связывается с белками цитоплазмы, а затем проходит расщепление. Нарушение механизма распада приводит к повреждению гепатоцитов. В ходе расщепления лекарства образуются токсические вещества, отрицательно сказывающиеся на функции клеток печени. Различают несколько типов повреждения печеночной ткани (Табл. 1).

Таблица 1 – Виды повреждения печеночной ткани

Патологические процессы, происходящие в ходе обработки лекарственных препаратов в гепатоците, подразделяются на 2 группы:

• иммунонезависимые токсические (появляются на начальном этапе лечения лекарственным препаратом, зависит от дозировки, клиника повреждения печени уже видна через несколько дней);
• иммуноопосредованные идиосинкразические (развиваются через несколько лет, для поражения печени достаточно использования терапевтических дозировок препарата).

Печень повреждается значительно быстрее, если у больного имеются факторы риска. Чаще всего это прием гепатотоксических препаратов (Табл. 2). Однако есть и другие факторы, влияющие на степень разрушения печени:

Причины появления заболеваний печени

• пол (у женщин печеночные клетки повреждается быстрее);
• возраст (дети и подростки, пожилые пациенты относятся к группе риска);
• качество питания (при злоупотреблении жирными, жареными, копчеными блюдами печень более подвержена появлению лекарственного гепатита);
• потребление алкоголя (у алкоголиков гепатит развивается быстрее);
• наличие исходного поражения печени и сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, ВИЧ-инфекция);
• степень и путь метаболизма ЛС;
• лекарственные.

Таблица 2 – Гепатотоксические лекарства

Причины и развитие заболевания

Печень сама по себе является органом, который «специализируется» на нейтрализации/обезвреживании и элиминации (выведении) синтетических и биологических ядовитых веществ, поступающих в этот орган со всего организма. Переработка и утилизация токсинов происходит благодаря действию ферментативной обезвреживающей системы печеночных клеток. Этот процесс – довольно сложный и происходит в несколько этапов: токсические вещества частично «перерабатываются» и только затем выводятся в виде метаболитов – промежуточных продуктов биотрансформации. Но соединения, которые образуются в процессе «переработки» поступающих в печень отходов жизнедеятельности организма, могут обладать еще более сильными свойствами биологических токсинов, чем их предшественники – в частности, токсическими для гепатоцитов (клеток печени). Своевременное выведение их из организма уберегает клетки и ткани от токсического действия метаболитов.

В налаженной системе возникает сбой, если обезвреживающие ферментативные системы истощаются. Причины, которые к этому приводят, следующие:

• затяжное употребление гепатотоксических лекарственных средств;
• их регулярно повторяющийся прием (если лечение того или иного заболевания назначено курсами с повтором);
• прием высоких доз лекарственных средств, если этого требует внештатная клиническая ситуация;
• неконтролируемое употребление таких лекарств (без проводимого скрининга крови и мочи);
• ранее перенесенные заболевания печени.

На фоне применения гепатоксических препаратов медикаментозный гепатит способен развиваться от нескольких суток до нескольких лет. Описаны случаи развития молниеносной формы медикаментозного гепатита – он развивался в первые несколько часов с момента приема одного или нескольких лекарств, являющихся токсичными для печени.

Также выделены заболевания и состояния, которые способствуют более быстрому возникновению лекарственного гепатита и его протеканию в более тяжелой клинической форме. Самые распространенные факторы это:

• хронический гепатит;
• вирусный гепатит;
• аутоиммунный гепатит;
• асцит (свободная жидкость в брюшной полости) любого происхождения;
• пагубные привычки (особенно наблюдающиеся на протяжении длительного периода времени) – курение, употребление спиртных напитков и наркотических средств;
• работа с токсическими растворителями, особенно с теми, что имеют повышенные летучие свойства;
• пребывание (даже кратковременное) в атмосфере ядовитых газов;
• недостаток питания (особенно дефицит белка в пищевом рационе);
• перманентные (постоянные) стрессовые ситуации;
• острая и хроническая почечная недостаточность;
• острая и хроническая сердечно-сосудистая недостаточность;
• болезни крови и кровеобразующей системы.

Также риск возникновения и усиления медикаментозного гепатита усиливается при таких состояниях, как:

• период реабилитации после длительных сложных полостных операций;
• период восстановления после тяжелых заболеваний (в том числе острых);
• поражение организма злокачественной опухолью, особенно осложненное метастазированием в печень;
• ранее проводимые химиотерапия и лучевая терапия;
• затяжные хронические болезни;
• комбинированные хронические болезни (например, одновременно протекающие ишемическая болезнь сердца и язвенная болезнь 12-перстной кишки);
• аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка).

Обратите внимание

В ряде случаев обезвреживающие ферментативные системы работают в нормальном режиме, а отравление организма метаболитами происходит из-за того, что нарушается (замедляется) их выделение.